Nuestro sentido del olfato nos permite navegar por un vasto espacio de moléculas de olor químicamente diversas. Esta tarea se logra a través de la acción coordinada de aproximadamente 400 receptores acoplados a proteína G odorante codificados en el genoma humano. No está claro cómo los receptores olfativos reconocen los olores.
En un nuevo estudio, los científicos de UC San Francisco (UCSF) brindan una visión mecánica de cómo un odorante se une a un receptor olfativo humano. Han creado la primera imagen en 3D a nivel molecular de cómo una molécula odorante activa un receptor olfativo humano.
Los receptores de olor son proteínas que se unen a las moléculas de olor en la superficie de las células olfativas. Esto creó los receptores más grandes y diversos de nuestro cuerpo. Comprenderlos puede proporcionar nuevos conocimientos sobre una variedad de procesos biológicos.
Más de 400 receptores diferentes están involucrados en el olfato. Cada uno de los cientos de miles de olores que podemos detectar se compone de una combinación única de moléculas de olor. Cada vez que la nariz detecta un olor nuevo, el cerebro debe resolver un rompecabezas porque cada tipo de molécula puede ser detectada por diferentes receptores.
Hiroki Matsunami, Ph.D., profesor de genética molecular y microbiología en la Universidad de Duke y colaborador cercano de Manglik, dijo: «Es como tocar las teclas de un piano para hacer un acorde. Ver cómo un receptor olfativo se une a un olor explica cómo funciona a un nivel fundamental.
Los científicos utilizaron Microscopía crioelectrónica (cryo-EM) para generar la imagen. Cryo-EM nos permite ver la estructura atómica y estudiar las formas moleculares de las proteínas. Pero antes de que puedan ver la unión del receptor del olor a un olor, los científicos primero deben purificar suficiente proteína receptora.
Los científicos buscaron un receptor de olor abundante en el cuerpo y la nariz. Pensaron que hacer una versión sintética de un receptor de olores sería simple y detectaría olores solubles en agua. Por lo tanto, eligieron el receptor OR51E2 porque se ha demostrado que reacciona con el propionato, un compuesto del fuerte sabor del queso suizo.
Pero incluso hacer OR51E2 en el laboratorio es un desafío. Los experimentos crio-EM convencionales requieren un miligramo de proteína para tener imágenes a nivel atómico. Sin embargo, los científicos han desarrollado enfoques para usar solo 1/100 de miligramo de OR51E2, lo que puede lograr una instantánea del receptor y el odorante.
Co-primer autor Christian Billespel, Ph.D., científico principal en el Laboratorio Manglik, dicho, «Lo hicimos superando muchos de los obstáculos técnicos que han paralizado durante mucho tiempo el campo. Hacerlo nos permitió capturar el primer vistazo de un odorante que se conecta a un receptor olfativo humano en el momento en que se detecta un odorante.
Con una combinación perfecta entre el odorante y el receptor, esta instantánea molecular demostró que el propionato estaba firmemente unido para unirse a OR51E2. Este hallazgo es consistente con la función del sistema olfativo como centinela del peligro.
El propionato ayuda a darle al queso suizo su profundo aroma a nuez, pero tiene un olor mucho menos atractivo.
dijo Ashish Manglik, MD, PhD, profesor asociado de química médica. «Este receptor se enfoca con láser para tratar de detectar el propionato y puede haber evolucionado para ayudar a detectar cuando la comida se ha echado a perder. Los receptores para olores dulces como el mentol o la alcaravea pueden interactuar más libremente con los olores.
Luego, los científicos determinaron cómo el propionato activa este receptor. Para hacerlo, realizaron simulaciones por computadora e hicieron películas de cómo el propionato activa OR51E2. Las simulaciones nos ayudan a comprender cómo el propionato induce un cambio conformacional en el receptor a nivel atómico.
dijo el biólogo cuantitativo Nagarajan Vaidehi, Ph.D., City of Hope. «Realizamos simulaciones por computadora para comprender cómo el propionato provoca un cambio conformacional en el receptor a nivel atómico. Estos cambios conformacionales desempeñan un papel importante en la forma en que el receptor de olores inicia el proceso de señalización celular.
Actualmente, el grupo está desarrollando métodos más efectivos para investigar pares de receptores de olores adicionales y para comprender la biología de los olores relacionada con los receptores relacionados con el cáncer de próstata y la producción intestinal de serotonina.
Manglik visualiza un futuro en el que se pueden diseñar nuevos aromas basados en la comprensión de cómo la forma de un químico conduce a una experiencia perceptiva, similar a cómo los químicos farmacéuticos de hoy diseñan medicamentos basados en las formas atómicas de las proteínas que causan enfermedades.
Nota del diario:
- Billesbølle, CB, de March, CA, van der Velden, WJC, et al. Base estructural del reconocimiento de olores por parte del receptor olfativo humano. Naturaleza (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05798-y
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